Després de separar-se del Joker, Harley Quinn i tres heroïnes més (Canari Negre, Caçadora i Renée Montoya) uneixen les seves forces per salvar una nena del malvat rei del crim, Màscara Negra.
A John Weston (John Wayne), que és un gran genet, el contracta el xèrif del comtat perquè participi a la primera volta anual que se celebra a la Vall Dalton. Se sospita que l'organització de la marrada és fraudulenta, i la missió de Weston serà desemmascarar els possibles estafadors.
Un home propietari d'una mula que parla aconsegueix feina de periodista, i tots dos es veuen barrejats en un judici per assassinat.
