De zwerfkat Oliver zwerft door de straten van New York, waar hij is opgenomen in een groep honden die overleeft door te stelen van anderen. Tijdens één van deze criminele acties ontmoet Oliver de rijke Jenny Foxworth. De ontmoeting zal het leven van beiden voorgoed veranderen.
Als Bertram Pincus (Ricky Gervais) sterft, maar na zeven minuten wordt gereanimeerd, blijkt hij als hij weer wakker wordt over de gave te beschikken om geesten te zien. Een van hen (Greg Kinnear) probeert hem te strikken om het nieuwe huwelijk van zijn weduwe (Téa Leoni) te beëindigen.
Een echtpaar is gek op teckels. Zij laten zich overhalen om bij hun hondenverzameling ook een Great Dane puppy te nemen. Na verloop van tijd gaat de pup echter denken dat hij ook een teckel is.
'Marmaduke' is de Deense Dog van de Winslow familie. Wanneer de familie gaat verhuizen naar een andere buurt, nemen ze de grote loebas uiteraard mee. Eenmaal aangekomen zorgt de hond voor veel problemen. Marmaduke weet dat de tieners in het mensenleven het best moeilijk kunnen hebben.
De slordige en ondeugende Deense dog Marmaduke heeft een groot hart, maar komt altijd in de problemen. Hij is het toonbeeld van de uit de kluiten gewassen schoothond, met een voorliefde voor kattenkwaad en een diep gevoel van liefde en verantwoordelijkheid voor zijn menselijke familie, de Winslows. Als een legendarische hondentrainer gelooft dat hij Marmaduke kan helpen om de eerste Deense dog in de geschiedenis te worden die de Westminster Champion-hondenshow wint, moet Marmaduke ontdekken of hij het juiste talent heeft om te schitteren.
