Omnibusfilm verdeeld over zes hoofdstukken die allen verhalen over het Wilde Westen met de zingende cowboy Buster Scruggs als centrale figuur. In 'Near Algodones' komt een aspirant-bankovervaller lijnrecht tegenover een bankbediende te staan. 'Meal Ticket' volgt twee vermoeide rondreizende mannen.
Een jonge vrouw die pas weduwe is geworden en een jonge man die pas zijn vrouw verloren heeft, proberen samen een nieuw bestaan op te bouwen in het wilde westen anno 1800.
New Mexico, 1880. De cowboy Emmett redt ene Paden, een man met een dubieus verleden, van een zekere dood in de woestijn. Samen komen ze net op tijd aan in het stadje Turley om Emmetts ter dood veroordeelde broer Jake uit de gevangenis te bevrijden.
Johnny Hawks, voorheen een indianen jager, keert terug naar het Westen na de burgeroorlog. Hij ontmoet de indianen groep onder leiding van Red Cloud weer naar jaren en als hij hoort dat er cowboys achter hun goud aanzitten, besluit hij ze te helpen.
John Chisum bezit een grote veestapel. Hij ontmoet Lawrence Murphy, een grootgrondbezitter, die vastbesloten is om Chisums ranch over te nemen. Chisum krijgt te horen dat een aantal veedieven zijn paarden heeft gestolen en dat bij deze diefstal ook nog een aantal van zijn mannen is vermoord.
De jonge verkenner Breck Coleman leidt een karavaan over het gevaarlijke pad naar Oregon. Hij probeert de genegenheid te krijgen van de mooie pionier Ruth Cameron en plant zijn wraak op de hardvochtige schurken die in het verleden een vriend van hem hebben vermoord.
Twee jonge zwervers begeleiden een Mormoonse konvooi naar de San Juan Valley en komen onderweg moordenaars, Navajo, en morele uitdagingen tegen.
Bankrover Glyn McLyntock neemt zich voor om een behoorlijk leven te gaan leiden. Als eerste goede daad begeleidt hij een konvooi pioniers naar Oregon. De kleine gemeenschap wordt geleid door Jeremy. Glyn is stiekem verliefd op diens dochter Laura. Nadat hij het leven van zijn vroegere kompaan Cole Garett heeft gered, toont die zich erg ondankbaar door de voorraad levensmiddelen van het konvooi te roven.
Jonathan 'Comanche' Todd wordt achtervolgd door sheriff Harris en uiteindelijk gevangen genomen. De brute sheriff sluit zich aan bij een konvooi wagens op weg naar het westen en de vernederde Todd wekt medelijden op bij Jenny, haar broertje Billy en nog een aantal reizigers.
Een karavaan met kolonisten wordt overvallen door de Apachen. De kittige Mary Ann, de Oostenrijkse Ursula met haar baby, de Spaanse Pilar, de zusters Katy en Betty Grimaldi, Bridge en Dorothy zijn de enige overlevenden van deze aanval. Ursula’s baby sterft kort na de aanval.
The series initially starred veteran movie supporting actor Ward Bond as the wagon master, later replaced upon his death by John McIntire, and Robert Horton as the scout, subsequently replaced by lookalike Robert Fuller a year after Horton had decided to leave the series. The series was inspired by the 1950 film Wagon Master directed by John Ford and starring Ben Johnson, Harry Carey Jr. and Ward Bond, and harkens back to the early widescreen wagon train epic The Big Trail starring John Wayne and featuring Bond in his first major screen appearance playing a supporting role. Horton's buckskin outfit as the scout in the first season of the television series resembles Wayne's, who also played the wagon train's scout in the earlier film.
